A drug potency signature links progression of chronic lymphocytic leukemia to mitochondria-related stress responses and metabolic reprogramming under hypoxia.

Chronic lymphocytic leukemia (CLL) cells change their metabolic program between normoxia and hypoxia, possibly affecting cytotoxic drug potency by altering mitochondria-related cell stress responses (MRCSR) including mitophagy, mitochondrial biogenesis, and mitochondrial proteostasis. We evaluated in CLL cells from nine patients, the single and multiple-combined drug potency of arsenic trioxide (ATO), valproic acid (VPA), vincristine (VCR) and MG132 as four pharmacological sensors influencing mitochondrial apoptosis, mitochondrial biogenesis, mitophagy, and mitochondrial proteostasis respectively, under normoxia and hypoxia to force hypoxia-induced metabolic reprogramming (HMR). Untreated cells from all patients remained viable under O2 levels below 0.5% for 72 h. We obtained 21 measures of drug potency and interaction at 50% effect level that we denoted drug potency signature (DPS). Using the comparative DPS between normoxia and hypoxia, two non-supervised classification algorithms discriminated CLL patients with active disease (ADT) and stable disease (NAD) and showed complete consistency with their clinical characteristics. In ADT group under hypoxia, the potency of MG132 was increased, the interaction of ATO + VPA and ATO + VPA + VCR shifted towards antagonism, and ATO + VPA + VCR + MG132 shifted towards synergism, indicating a prominent role of mitochondrial proteostasis. Classification of patients based on DPS, depended on the contrasting response of drugs under hypoxia and normoxia, owing to HMR. Using these drugs as pharmacological sensors, we linked the metabolic arrangement of CLL cells under hypoxia, to potency of drugs targeting MRCSR, and to the clinical features of individual patients, therefore providing new sources of data on disease progression, drug response and risk prognosis.

Esquemas de quimioterapia y bacteriemias en pacientes adultos con leucemia aguda / Chemotherapy schedules and bacteremias in adult patients with acute leukemia

En un estudio efectuado para evaluar la utilidad de la profilaxis con fluoroquinolonas en pacientes neutropénicos afebriles, se encontró una asociación inesperada entre el esquema de poliquimioterapia utilizado y la posterior documentación de bacteriemias durante los episodios de neutropenia y fiebre. Se analizaron 25 episodios de neutropenia febril secundaria a quimioterapia antileucémica. Los pacientes recibieron etoposide y mitoxantrona o bien citarabina - en dosis estándar, intermedia o alta - asociada a daunomicina o mitoxantrona. El análisis de los datos microbiológicos demostró una mayor incidência de bacteriemias con el uso combinado de antraciclinas y citarabina en dosis intermedia o alta en comparación con la administración de etoposide y mitoxantrona (p = 0,000387). Ambos grupos de pacientes desarrollaron una neutropenia igualmente veloz y severa con una mucositis digestiva equivalente. El esquema de poliquimioterapia fue el único dato que se asoció con la aparición o no de bacteriemias en el episodio de neutropenia febril subsiguiente. Se concluye en que otros efectos - además de la aplasia medular y la mucositis digestiva - podrían ser relevantes en la susceptibilidad a las infecciones que originan los citostáticos.

Esquemas de quimioterapia y bacteriemias en pacientes adultos con leucemia aguda / Chemotherapy schedules and bacteremias in adult patients with acute leukemia

En un estudio efectuado para evaluar la utilidad de la profilaxis con fluoroquinolonas en pacientes neutropénicos afebriles, se encontró una asociación inesperada entre el esquema de poliquimioterapia utilizado y la posterior documentación de bacteriemias durante los episodios de neutropenia y fiebre. Se analizaron 25 episodios de neutropenia febril secundaria a quimioterapia antileucémica. Los pacientes recibieron etoposide y mitoxantrona o bien citarabina - en dosis estándar, intermedia o alta - asociada a daunomicina o mitoxantrona. El análisis de los datos microbiológicos demostró una mayor incidÛncia de bacteriemias con el uso combinado de antraciclinas y citarabina en dosis intermedia o alta en comparación con la administración de etoposide y mitoxantrona (p = 0,000387). Ambos grupos de pacientes desarrollaron una neutropenia igualmente veloz y severa con una mucositis digestiva equivalente. El esquema de poliquimioterapia fue el único dato que se asoció con la aparición o no de bacteriemias en el episodio de neutropenia febril subsiguiente. Se concluye en que otros efectos - además de la aplasia medular y la mucositis digestiva - podrían ser relevantes en la susceptibilidad a las infecciones que originan los citostáticos. (AU)

Infecciones afebriles en pacinetes adultos con leucemia aguda / Afebrile infections in adult patients with acute leukemia

Se describen las características de los episodios infecciosos afebriles que afectaron a pacientes adultos con leucemia aguda. Los episodios infecciosos afebriles representaron el 14.3 por ciento de las infecciones. Difirieron significativamente de los febriles en que: 1) predominaron el pacientes no neutropénicos (P < 0,001). 2) afectaron con frecuencia a enfermos que estaban en remisión completa ( P < 0,0002), 3) tuvieron una mayor incidencia de foco en riñon y vías urinárias (P = 0,0005), 4) carecieron de compromiso pulmonar (P < 0,01). No hubo diferencias en cuanto a la posibilidad de llegar a un diagnóstico etiológico de la infección. La mortalidad de los episodios afebriles fue 3 veces menor, aunque sin significación estadística. Se concluye que la infección afebril, en la leucemia aguda constituye una entidad clínicamente diferente al episodio febril

Infecciones afebriles en pacinetes adultos con leucemia aguda / Afebrile infections in adult patients with acute leukemia

Se describen las características de los episodios infecciosos afebriles que afectaron a pacientes adultos con leucemia aguda. Los episodios infecciosos afebriles representaron el 14.3 por ciento de las infecciones. Difirieron significativamente de los febriles en que: 1) predominaron el pacientes no neutropénicos (P < 0,001). 2) afectaron con frecuencia a enfermos que estaban en remisión completa ( P < 0,0002), 3) tuvieron una mayor incidencia de foco en riñon y vías urinárias (P = 0,0005), 4) carecieron de compromiso pulmonar (P < 0,01). No hubo diferencias en cuanto a la posibilidad de llegar a un diagnóstico etiológico de la infección. La mortalidad de los episodios afebriles fue 3 veces menor, aunque sin significación estadística. Se concluye que la infección afebril, en la leucemia aguda constituye una entidad clínicamente diferente al episodio febril (AU)

Profilaxis con fluoroquinolonas en pacientes neutropénicos / Prophylaxis with fluoroquinolones in patients with neutropenia

Para evaluar si el uso profiláctico de fluoroquinolona disminuye la incidencia y morbimortalidad de los episodios febriles durante la neutropenia, realizamos un estudio prospectivo, aleatorio y controlado en pacientes adultos con leucemia aguda (A.A.), con neutropenia secundaria a quimioterapia citotóxica y ambulatórios. Veinticinco episódios de neutropenia ocurridos en 14 pacientes fueron asignados aleatoriamente a recibir quinolonas (norfloxacina 800 mg/día o ciporfloxacina 1000 mg/dia), o a no recibir antibióticos profilácticos (grupo control). No hubo diferencias significativas entre ambos grupos en sexo, edad, tipo o estadio de la L.A., esquemas de quimioterapia empleados, duración y severidad de la neutropenia con fiebre (p = 0,0448), a una disminución del número de infecciones por bacilos gran negativos (p = 0,037), y a un aumento de las infecciones por Estreptococos (p = 0,0857). No hubo disminución significativa en la mortalidad, incidencia de infecciones severas, proporción de episodios de neutropenia sin fiebre, requerimiento de Anfotericina B, e incidencia de infecciones micóticas en el grupo con quinolonas respecto del control. Se concluye que la profilaxis con fluoroquinolonas no disminuyó la morbimortalidad infecciosa en estos pacientes

Profilaxis con fluoroquinolonas en pacientes neutropénicos / Prophylaxis with fluoroquinolones in patients with neutropenia

Para evaluar si el uso profiláctico de fluoroquinolona disminuye la incidencia y morbimortalidad de los episodios febriles durante la neutropenia, realizamos un estudio prospectivo, aleatorio y controlado en pacientes adultos con leucemia aguda (A.A.), con neutropenia secundaria a quimioterapia citotóxica y ambulatórios. Veinticinco episódios de neutropenia ocurridos en 14 pacientes fueron asignados aleatoriamente a recibir quinolonas (norfloxacina 800 mg/día o ciporfloxacina 1000 mg/dia), o a no recibir antibióticos profilácticos (grupo control). No hubo diferencias significativas entre ambos grupos en sexo, edad, tipo o estadio de la L.A., esquemas de quimioterapia empleados, duración y severidad de la neutropenia con fiebre (p = 0,0448), a una disminución del número de infecciones por bacilos gran negativos (p = 0,037), y a un aumento de las infecciones por Estreptococos (p = 0,0857). No hubo disminución significativa en la mortalidad, incidencia de infecciones severas, proporción de episodios de neutropenia sin fiebre, requerimiento de Anfotericina B, e incidencia de infecciones micóticas en el grupo con quinolonas respecto del control. Se concluye que la profilaxis con fluoroquinolonas no disminuyó la morbimortalidad infecciosa en estos pacientes (AU)